细胞因子风暴是在新冠病毒感染和肿瘤CAR-T细胞免疫治疗等条件下发生的严重临床并发症，可导致患者多器官衰竭乃至死亡的发生。然而，目前人们仍缺乏对严重细胞因子风暴高危人群的有效识别和对细胞因子风暴的特异性治疗。近日，清华大学免疫学研究所的胡小玉教授在Cell Press细胞出版社旗下Trends in Immunology期刊发表题为 “Risk factors of cytokine release syndrome: stress, catecholamines, and beyond” 的Opinion，总结了儿茶酚胺类和基础疾病（糖尿病、过度肥胖和高血压）作为加重细胞因子风暴的潜在危险因素的相关研究证据，并提出了以这些因素为新切入点识别重型细胞因子风暴高危人群和开发细胞因子风暴新疗法的策略。

细胞因子风暴

细胞因子风暴是一种以循环细胞因子（白介素6，白介素1，白介素12，肿瘤坏死因子、α，γ干扰素等）水平急剧升高为特点的系统性炎性反应。细胞因子风暴的典型临床表现包括发热、乏力、头痛、肌痛、腹泻等。循环和体液中过量的促炎性细胞因子进一步激活了更多的免疫细胞，它们能释放更多的细胞因子及细胞毒性酶类，因此细胞因子风暴最为恶劣的后果是可能导致广泛的组织损伤、器官功能异常（如急性呼吸窘迫综合征、急性肾脏衰竭、急性肝损伤等）乃至死亡。细胞因子风暴可由感染、肿瘤免疫治疗（如CAR-T治疗、单抗治疗等）、异体造血干细胞移植等原因引起。随着肿瘤免疫疗法的广泛应用和新型冠状病毒的流行，由CAR-T细胞治疗和新冠感染引起的细胞因子风暴病例不断增加。

    现有研究表明，巨噬细胞或通过释放大量白介素和肿瘤坏死因子而在细胞因子风暴的发生中扮演重要角色。然而，细胞因子风暴发生的具体分子机制至今还未被完全阐明，使得临床对于细胞因子风暴的治疗和控制只能停留在简单地使用糖皮质激素或细胞因子受体抗体（如IL-6R抗体托珠单抗）抑制炎症反应的层面上，或是使用血浆置换等症状改善性非特异疗法。此外，细胞因子风暴的临床严重程度和预后因诱发因素多样和病人个体差异而大有不同。对于轻症患者而言，细胞因子风暴可能只表现为流感样症状，但对于重症患者，则需要及时有效的免疫抑制性治疗及呼吸、循环等支持性治疗。因而，进一步探索细胞因子风暴的发生机制、明确重症型细胞因子风暴的风险人群对于帮助细胞因子风暴的临床治疗和深入理解免疫系统的异常过度激活有深远意义。

儿茶酚胺类与细胞因子风暴

儿茶酚胺类包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺，它们是神经系统的神经递质，也是机体在应激状态下释放的效应物质。近年来的许多研究揭示，除了这些经典的生理功能外，儿茶酚胺类还可能与炎症的加剧相关，并可能参与细胞因子风暴的发生或加重细胞因子风暴的恶化。

     在炎症反应的过程中，儿茶酚胺类的水平可显著提高，并进一步促进细胞因子的释放。LPS或免疫复合物诱导的鼠类肺炎模型相关研究揭示，巨噬细胞和中性粒细胞在炎症时释放儿茶酚胺类，而抑制这些细胞中儿茶酚胺类的合成或阻断肾上腺素能受体信号传导通路可以减轻肺部组织损伤。此外，儿茶酚胺类可以诱导巨噬细胞中的“训练免疫”（Trained immunity）——使用肾上腺素或去甲肾上腺素体外预处理人类单核细胞可以提升这些细胞在此后LPS刺激中分泌白介素6和肿瘤坏死因子α的水平。相对应地，在嗜铬细胞瘤（一种引起儿茶酚胺类过度分泌的神经内分泌肿瘤）患者中观察到了更高的炎性标志物C反应蛋白水平，从这些患者外周血中分离出的单核细胞也在体外实验中展现了促炎的特点。

     有趣的是，现有研究还发现，在炎症反应中被巨噬细胞分泌的儿茶酚胺类还可能具有“自我放大回路”（Self-amplifying loop），即儿茶酚胺类可自作用于巨噬细胞，并促进更多儿茶酚胺类的分泌。在小鼠细胞因子风暴模型中使用儿茶酚胺合成酶抑制剂甲基酪氨酸可降低循环肾上腺素、去甲肾上腺素、白介素6和肿瘤坏死因子水平，并延长小鼠生存时间。这一结果提示儿茶酚胺类及其受体具有作为治疗细胞因子风暴靶点的潜能。

     此外，巨噬细胞作为细胞因子风暴发生中的重要参与者，其细胞生成过程可直接受到儿茶酚胺类的影响。小鼠骨髓内由神经末梢释放的儿茶酚胺类可促进髓系细胞生成，受到社交压力的小鼠的脾脏和血液中具有更高比例的Ly6Chigh促炎性单核细胞亚群。对应地，在工作压力巨大的人类个体中观察到了外周血单核细胞和中性粒细胞的增多，在嗜铬细胞瘤病人中也出现了更高的外周血单核细胞/淋巴细胞比值。这些结果暗示了，儿茶酚胺类可能可以通过塑造促炎性的免疫细胞组成增加机体遭受严重炎症反应（如细胞因子风暴）的几率。最后，儿茶酚胺类还可以影响单核细胞或巨噬细胞向发生炎症的外周组织的趋化活动，进而可能影响局部炎症反应的结局。

     尽管儿茶酚胺类在细胞因子风暴中的直接作用需要更多的研究进行证实，考虑到发生细胞因子风暴时病人的应激状态并结合现有的研究结果，我们可以推断，在细胞因子风暴发生前或发生中产生的儿茶酚胺类很可能促进了细胞因子风暴的发生。

基础疾病与细胞因子风暴

糖尿病、过度肥胖和高血压是影响许多人健康的基础疾病状态。除了它们本身对机体带来的不良影响外，众多研究还揭示了它们与持续性的低水平炎症状态和免疫功能紊乱相关。这暗示着患有基础疾病的患者在面对如细胞因子风暴的强烈炎性反应时或许具有更高的疾病恶化风险。的确，对上海方舱医院新冠病毒感染病例的数据分析显示，患有糖尿病、高血压的患者遭受更高的死亡风险，并具有更长的平均住院时间。在土拉弗朗西斯菌诱导的细胞因子风暴小鼠模型中，高脂饮食诱导的肥胖小鼠发生了更明显的体重下降，并具有更高的外周血白介素6、肿瘤坏死因子α和γ干扰素浓度，提示着它们遭受了更严重的细胞因子风暴。

    现有研究表明，糖尿病和过度肥胖或可以通过NLRP3炎症小体激活及具免疫调节功能的激素水平改变影响细胞因子的释放和炎症反应的结果；而在一些高血压病人中观察到的热休克蛋白60、热休克蛋白70及血管紧张素系统激活的“脱落酶”（Sheddase）ADAM17或具有直接促进细胞因子释放的能力。

图1 应激、肥胖、糖尿病和高血压诱导形成机体促炎内环境，因而可能是导致严重细胞因子风暴的潜在危险因素。

总结与展望

       迄今为止，人们对细胞因子风暴发生的具体机制尚不甚了解，因此也缺乏对细胞因子风暴高危人群的有效识别和对细胞因子风暴的特异性疗法。作为狂暴而不受控制的炎性反应，细胞因子风暴必定具有与普通炎性反应不同的分子机制基础。儿茶酚胺类、糖尿病、过度肥胖和高血压与细胞因子风暴的潜在联系为我们提供了研究细胞因子风暴发生机制和开发细胞因子风暴特异性疗法的新视角。未来，我们或许可以进一步揭开我们所熟知的炎症反应的新奥秘。

本文通讯作者为胡小玉教授，第一作者为清华大学医学院临床医学八年制2017级学生邢晓彦。 邢晓彦于胡小玉教授实验室进行了为期两年的科研训练，现在北京协和医院进行临床学习。