2018年5月18日，清华大学林欣实验室及同济大学贾鑫明实验室在《Nature Immunology》上在线发表了题为“CARD9^S12Nmutation converts alveolar macrophages into IL-5-producing cells andfacilitates type 2 immune responses” 的文章。文章报道了CARD9基因多样性S12N变异体是变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）的易感基因，并阐明了其诱导发病的分子机制。

ABPA的致病菌为烟曲霉菌 (Aspergillus fumigatus)。据估算，每天每人平均会吸入数百个烟曲霉菌孢子，免疫状态正常的机体在吸入烟曲霉菌孢子后机体的固有免疫系统能够迅速发生应答，因此不易导致侵袭性感染；而在遗传易感个体中，烟曲霉菌经由机体呼吸道吸入后，可粘附于气道内过多的黏液中，诱导很强的过敏反应。据估计，在慢性持续性支气管哮喘患者中，ABPA的患病率为1%-12.9%，在入住ICU的重症支气管哮喘患者中，ABPA的患病率可高达38.6%，在肺囊性纤维化的患者中约为7～9%，其可能是哮喘患者死亡的一个特殊危险因素。迄今为止,ABPA 的发病机制尚不完全清楚。

CARD9是C型凝集素受体（CLR）通路下游的重要接头蛋白,通常情况下，机体通过CARD9激活经典的NF-κB（p65）信号通路，活化Th17和Th1细胞介导的适应性免疫应答发挥抗真菌感染。在与上海市肺科医院徐金富教授的合作中，林欣和贾鑫明课题组对 ABPA临床患者进行CARD9基因组的筛查，发现ABPA病人固有免疫细胞中CARD9基因存在高频率的S12N的基因突变，通过构建CARD9^S12N基因敲入小鼠，发现该小鼠经烟曲霉菌感染后发生了非常类似于人ABPA患者的Th2细胞介导的超敏反应；进一步研究CARD9^S12N基因敲入小鼠对烟曲霉菌感染的发病机制发现烟曲霉菌通过CLR受体激活巨噬细胞的非经典的NF-κB（RelB）信号通路，通过调控IL-5的表达，激活嗜酸性粒细胞产生，从而驱动Th2细胞分化和过敏反应。同时，在携带CARD9^S12N多态的ABPA患者外周血PBMC中，进一步验证了单核细胞在曲霉刺激后，产生IL-5，并且IL-5的产生与RelB的激活相关。该研究系统的阐明了CARD9基因多样性变异导致ABPA发病的分子机制，从而将为ABPA的治疗提供新靶点和治疗策略。

林欣课题组多年来一直研究CARD家族分子介导的NF-κB 激活对免疫细胞活化的影响及机制，贾鑫明课题组注重于真菌感染的免疫反应。两个课题组对真菌感染的免疫反应机制有多年的合作研究，相关研究成果相继发表在《Nature Immunology》、《Immunity》、《Nature Medicine》、《J. Exp. Med.》等国际一流免疫学和基础医学期刊上。本项研究进一步阐明了CARD9^S12N基因多样性在激活非经典NF-κB信号通路中的作用，该研究将为阐明天然免疫细胞在诱导过敏反应中的作用提供新的理论依据。

清华大学林欣教授和同济大学贾鑫明教授是本文的通讯作者，林欣教授和贾鑫明教授共同指导的博士研究生徐霞和上海市肺科医院徐金富教授为本文的共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金委、科技部、国家优秀青年科学基金项目、以及清华大学免疫研究所启动经费和清华大学-北京大学联合生命科学中心的经费支持。

原文链接：http://www.nature.com/articles/s41590-018-0112-4