2018年7月3日，清华大学林欣实验室在细胞杂志子刊《Immunity》上在线发表了题为“Gainof function mutation of Card14 leadsto spontaneous psoriasis-like skin inflammation through enhanced keratinocyteresponse to interleukin-17A” 的文章。文章报道了Card14^E138A/+自发性银屑病小鼠的组织病理学表型和炎症反应类型，并阐明了Card14基因的缺失或突变影响角质细胞中IL-17A信号激活的分子机制，以及角质细胞在银屑病起始过程中的重要作用。

银屑病俗称牛皮癣，是一种常见易复发的免疫相关慢性炎症紊乱皮肤病。患病部位主要表现为边界清晰的丘疹，并伴有发红、瘙痒，以及银色鳞屑，这严重影响了患者的生活质量。目前，银屑病在世界范围内的发病率是2%-3%，全球至少有1.25亿人患有不同程度的银屑病。其中，汉人中同样存在很多银屑病患者，在最近一次银屑病患者的发病率调查中显示，汉人的银屑病发病率在0.47%左右，即在中国目前大约有600万银屑病患者。因此，对于银屑病的机制研究和治疗方法的探究十分重要。

目前，对于银屑病的起因尚不清楚。近期的GWAS研究发现，银屑病患者中尚存在多种NF-κB信号相关基因突变，如皮肤中高表达的CARD14基因等。这一发现表明CARD14基因可能在诱发银屑病的过程中起到重要作用。CARD14基因编码细胞内一个信号转导相关的蛋白CARMA2，林欣实验室多年来研究CARD家族编码蛋白在免疫与炎症反应中的功能，因此在这项研究中通过构建Card14突变小鼠模型来探讨CARMA2的激活能否诱发银屑病，以及如何诱发银屑病的发生。

在本论文中，林欣实验室利用CRISPR/Cas9技术成功构建了Card14基因突变敲入和基因敲除（Card14^-/-）小鼠模型。结果发现，Card14^E138A/+小鼠可自发引起银屑病，而在Card14^-/-小鼠中，咪喹莫特诱导的银屑病表型明显减弱。之后的机制研究发现，CARMA2-E138A蛋白突变体则可自发形成寡聚体，显著增强NF-κB信号的激活，上调Ccl20等基因表达，进而促进αβ T细胞的浸润和激活以及IL-17A的分泌，导致角质细胞中CARMA2-ACT1-TRAF6复合物介导的IL-17A信号激活更强，因此形成炎症环路，诱发银屑病的发生。而CARMA2缺失阻止IL-17A信号的传导，影响了NF-κB信号的激活，阻碍炎症环路的形成，最终，减弱了咪喹莫特诱导的银屑病表型。

综上所述，这项研究发现CARMA2是角质细胞中IL-17A信号通路的重要调控蛋白，其在角质细胞中的持续激活，即可诱导银屑病的发生。这为银屑病的治疗提供新的方向。更重要的是，Card14^E138A/+小鼠可作为银屑病研究，特别是起始阶段机制研究的恰当模型，以及治疗药物筛选和验证的模型。

清华大学林欣教授和赵学强老师是本文的通讯作者，清华大学博士研究生王明超和张珊珊为本文的第一作者。本研究由国家自然科学基金委项目以及清华大学-北京大学联合生命科学中心启动基金提供支持。

 

图示：Card14^E138A/+小鼠和Card14^△Q136/+小鼠中CARMA2-E138A和CARMA2-△Q136突变蛋白引发皮肤角质细胞中NF-κB信号的激活，促进Ccl20等分子的表达，引起αβ T细胞等的浸润和激活，促进细胞因子IL-17A的分泌，进而刺激CARMA2(E138A/△Q136)-ACT1-TRAF6复合物介导的角质细胞更加剧烈的激活，上调Ccl20等的表达。形成炎症循环引发银屑病的产生（left）。在咪喹莫特模型中，咪喹莫特刺激树突状细胞产生IL-23，引起浸润到皮肤中的γδ T细胞的激活，促进细胞因子IL-17A的分泌，在Card14^-/-小鼠中，由于CARMA2的缺失，IL-17A信号在角质细胞中被阻断，导致Ccl20等分子表达降低，进而阻止炎症环路的形成，最终，导致银屑病表型减弱（right）。

 

原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30250-4