生发中心（GC）是T细胞依赖的体液免疫反应的标志，也是脾脏和淋巴结内抗原激活的B细胞增殖并最终分化为浆细胞和记忆性B细胞的组织结构区域。2021年6月1日，清华大学免疫所董晨课题组在Cell Reports杂志在线发表题为Transcription factor Ascl2 promotes germinal center B cell responses by directly regulating AID transcription的研究成果。他们展示，转录因子Ascl2通过直接调控AID分子的表达，在生发中心B细胞分化发育中的重要作用。

GC分为两个不同的功能区域：暗区和亮区。B细胞在两个区域间反复迁移，并完成包括体细胞高频突变（SHM）和类别转换（CSR）在内生发中心反应，从而使其分泌的抗体具有合适的亲和力，并产生除了最初即可分泌的IgM之外的其他抗体亚型，包括IgG，IgA和IgE。已有的研究表明，活化诱导的胞嘧啶脱氨酶（AID）与GC B细胞的CSR和SHM有关。在缺失Aicda基因的动物和人类体内的免疫球蛋白基因，均不会发生CSR或SHM。但调控AID转录和GC B细胞反应的机制目前尚不完全明确。

董晨课题组之前的工作表明，Achasute like 2（Ascl2）是E蛋白家族（一种识别具有类似序列特异性的E-box（CANNTG）基序的转录因子家族）的一员，它可以通过上调抗原活化的T细胞表面CXCR5的表达并调节T细胞归巢到滤泡以启动Tfh细胞发育。之前的报道也认为E蛋白与GC B细胞的发育相关：E2A和E2-2可能通过调节类别转换在B细胞末端分化和浆细胞发育中发挥重要作用。尽管已经进行了这些研究，但E蛋白在GC B细胞发育，特别是体细胞高频突变中的作用尚不明确。

在本项研究中，作者们发现Ascl2转录因子在GC B细胞中的表达特异性上调。通过逆转录病毒在体内和体外的B细胞中进行过表达时发现，强制表达Ascl2可以促进GC B细胞的发育，同时增强抗体的产生和亲和力的成熟。与之相反，B细胞中Ascl2的缺陷会导致生发中心反应受损，包括GC B细胞减少和抗体亲和力降低。当使用流感病毒感染小鼠时，B细胞中Ascl2特异性缺陷的小鼠体重减轻明显，且病毒载荷更高，而生发中心反应减弱。

以上实验结果表明，Ascl2是体液免疫，尤其是GC B细胞分化的关键调控分子。作者们进一步探讨了其分子机制。全基因组分析显示Ascl2直接调控若干GC B细胞的相关基因，其中包括AID分子；而AID在Ascl2缺陷B细胞中的过表达可以挽救抗体产生的缺陷。本研究的发现扩展了对Ascl2作用的认识，除了其在Tfh细胞中的作用外，Ascl2还促进了GC B细胞的分化和功能。因此，Ascl2是除了Bcl6之后，GC反应中又一同时调控T和B细胞分化的重要转录因子。

清华大学免疫所和上海市免疫治疗创新研究院董晨院士为论文的通讯作者。清华大学董晨课题组已毕业的博士生孙琳为论文的第一作者，论文的其他作者还包括来自清华大学、陆军军医大学、武汉大学、巴斯德所、荷兰皇家艺术与科学院和乌得勒支大学医学中心、以及徐州医科大学的合作者。该研究得到了中国国家重点研发计划、国家自然科学基金和北京市科委等项目的支持。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00534-9