清华大学免疫所吴励课题组揭示调控肺纤维化发病进程的新机制

2021 年 8 月 27 日，清华大学免疫所吴励课题组在《 Proceedings of the National Academy of Sciences 》杂志在线发表题为 “LRRK2 plays essential roles in maintaining lung homeostasis and preventing the development of pulmonary fibrosis”的研究论文。该研究利用博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型和多种技术手段，揭示了 RIPK 家族成员 LRRK2 在维持肺组织稳态和抑制肺纤维化发病过程的重要功能，为临床制定治疗策略提供新的思路及潜在靶标。 

肺纤维化是一种进行性的、难以治愈的肺部疾病，是许多肺部疾病进展常见的最终结局，其发病机理与肺组织稳态的紊乱及肺部炎症密切相关。已有报道 LRRK2 在多种疾病过程中发挥调控作用。LRRK2 在健康小鼠和人的肺组织中高表达，但其在肺稳态和肺部疾病中的功能尚不清楚。该研究首先发现在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠以及特发性肺纤维化病人的肺组织中 LRRK2 的表达水平显著降低。进一步研究发现 LRRK2 缺陷型小鼠在博莱霉素诱导的肺纤维化疾病模型中发病和进展更快、肺纤维化更严重，肺组织伴有大量促纤维化型巨噬细胞和中性粒细胞浸润。随后，通过构建骨髓嵌合体小鼠模型发现 LRRK2 主要通过调控非造血来源细胞的功能在肺纤维化发病过程中发挥保护作用。对 LRRK2 在肺部各类细胞中表达谱分析发现，LRRK2 主要表达于肺泡 II 型上皮（AT2）细胞，且在肺纤维化小鼠及特发性肺纤维化病人肺泡 AT2 中显著下调。进一步分析发现 LRRK2 缺陷的 AT2 细胞在肺纤维化发病过程中功能严重受损，表现为自噬过程受阻及加速的细胞衰老表型。在肺纤维化进程中，LRRK2 缺陷的 AT2 细胞通过产生更大量的细胞衰老相关分泌表型因子 CCL2，显示出更强的依赖于 CCL2/CCR2 途径募集单核来源巨噬细胞的能力，加剧巨噬细胞介导的促纤维化应答，导致肺纤维化加重。综上所述，本研究首次揭示 LRRK2 通过维持 AT2 细胞功能并调控 AT2 与免疫细胞间的交互作用，在维持肺组织稳态及抑制肺纤维化发生中发挥重要调控作用。该研究也为肺纤维化形成的病理过程提供了新的分子机制。

LRRK2参与调控肺纤维化发病过程的分子机制

清华大学免疫学研究所吴励教授为本文的通讯作者，已毕业博士生田玉洁及博士后吕娇燕博士为本文的共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划项目以及清华-北大生命科学联合中心的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2106685118