Nature∣清华大学刘万里与多位合作者解锁膜蛋白的免疫新功能

警报素×芳香素→角质形成细胞TRPV3→免疫轴：助力佐剂与自免病研究

2026年3月4日，清华大学刘万里教授联合中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授及中南大学湘雅二医院吴海竞教授、清华大学药学院张永辉教授，通过十年攻关在《Nature》发表题为“A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity”的研究论文；同时在《Immunity & Inflammation》发表题为“Fragrant TRPV3 agonists act as titratable organic adjuvants to amplify antigen-specific IgG response”的封面论文。

此攻关团队揭示角质形成细胞（KC细胞）甲羟戊酸通路代谢中间分子（法尼基焦磷酸FPP）作为内源性警报素，在病灶局部结合并激活TRPV3，进而启动Ca²⁺-CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2–RAS–ERK双信号通路，增强系统性IgG抗体应答；团队还揭示Carvacrol和Camphor等植物来源的芳香类TRPV3激动剂，也通过TRPV3-Ca²⁺信号轴放大IgG抗体应答；这样一内一外“内源性代谢警报素+外源性感觉芳香素”形成的相辅相成的双模TRPV3激活信号转导体，为新型疫苗佐剂的研发以及系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病的防治提供潜在靶点和思路。

氤氲开玄，正气为枢：芳香透达“玄府”的免疫感应与扶正机枢

科学问题：局部病灶如何触发系统性IgG应答？

局部感染或刺激如何“牵一发而动全身”，触发远端淋巴器官的生发中心（GC）反应，从而建立系统性体液免疫应答，是免疫学长期关注的关键难题。体液免疫要产生高滴度、高亲和力的IgG抗体并形成免疫记忆，离不开滤泡辅助性T细胞（Tfh）的分化、B细胞在GC中的增殖，分化与亲和力成熟。皮肤作为人体最大的外周免疫器官之一，是抵御病原体入侵与环境刺激的第一道屏障。皮肤最外侧表皮的KC细胞不仅承担物理屏障作用，更能感知外界各类威胁（感染或损伤），通过PAMPs和DAMPs分子来协调免疫防御，连接固有免疫与适应性免疫。然而，一个核心悬念始终未解：局部病灶究竟通过何种关键信号，才能把信息精准传递到引流淋巴结，定向上调Tfh–GC轴介导的IgG应答强度？

抗体应答强度被免疫系统设定的“阈值”予以决定。一方面，遗传变异可以把阈值调低，使机体更容易出现异常体液免疫放大。此攻关团队前期在《Science》发表研究论文（doi: 10.1126/science.aap9310）从遗传易感机制层面发现并阐明，IgG1膜联重链关键变异体可显著降低B细胞活化阈值，增强GC反应并促进自身抗体产生，在分子层面建立了“抗体受体遗传变异—B细胞异常激活—体液免疫失衡—SLE等自身免疫病表型”的因果联系。另一方面，外界刺激同样可能通过“代谢信号MAMPs”改变免疫阈值。甲羟戊酸通路是细胞必需的核心代谢途径，此攻关团队前期在《Cell》发表研究论文（doi: 10.1016/j.cell.2018.08.070）揭示靶向该通路的降脂药物他汀能促进抗体应答。但关键空白是此通路的代谢中间物是否会在局部感染或刺激中被“动员”为可快速远距离传播的免疫信号，从而把局部逆境高效转译为系统性体液免疫放大？更重要的是，一系列自身免疫病（以SLE为典型代表）常伴随皮肤的金黄色葡萄球菌定植升高，并受到环境胁迫因素（如过度光照等）的持续影响，这提示局部病灶可能不断向免疫系统输入异常信号，进而改变免疫应答阈值。由此，局部皮肤免疫紊乱如何逐步演变为全身性的自身抗体反应，不仅是基础免疫学的重要问题，也直接关系到SLE等疾病的发生发展及干预策略。

十年攻关：揭示警报素×芳香素→角质形成细胞TRPV3→免疫轴

基于上述一系列的关键科学问题，刘万里教授团队联合多方合作者开展跨学科攻关，通过代谢组学、单细胞测序、分子生物学、动物模型等多种研究手段，系统鉴定FPP是KC细胞来源的内源性警报素，并解析其调控全身体液免疫的FPP-TRPV3-IL-6/CCL20-GC信号轴（图1，2）；同时发现香芹酚（Carvacrol）和樟脑酮（Camphor，莰酮，常用俗名为樟脑）等芳香类TRPV3激动剂可类似地通过TRPV3-Ca²⁺信号轴增强抗体应答（图2）。上述工作揭示局部感染触发系统性体液免疫的全新分子机制。

具体来说，当皮肤受到病原体感染或紫外线辐照时，未折叠蛋白反应（UPR）会激活甲羟戊酸通路的固醇调节元件结合蛋白（SREBFs）转录因子，促使KC细胞在胞内快速累积FPP；累积的FPP会结合KC细胞TRPV3胞内结构域（包含关键位点R416和K581），诱导胞外钙离子进入胞浆，进而激活Ca²⁺-CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2–RAS–ERK两条下游信号通路，诱导KC细胞分泌IL-6和CCL20等促进抗体应答的炎症因子和趋化因子。其中，IL-6可促进Tfh细胞分化，CCL20则能招募并促进迁移性2型常规树突状细胞向引流淋巴结迁移。在二者的协同作用下，显著增强引流淋巴结中GC反应，这不仅促进了病原体特异性IgG抗体应答，同时也提升了引流淋巴结中记忆性B细胞和浆细胞的生成，为机体建立长效的体液免疫保护。

为验证该信号轴的生理功能，研究团队构建多种基因敲除的工程小鼠模型，发现FPP介导的抗体增强效应在TRPV3缺陷小鼠中被减弱：TRPV3敲除小鼠在链球菌感染后，血清中病原体特异性IgG抗体滴度显著降低，引流淋巴结中Tfh细胞和GC B细胞分化受阻，面对高剂量病原体再次攻击时，皮肤坏死病灶更大、体重损失更严重；而野生型小鼠则能通过FPP-TRPV3轴建立有效的免疫保护。此外，研究还发现FPP的作用具有急性、局部、组织特异性特征，且会被机体的磷酸酶快速降解为无活性的法尼基单磷酸（FMP），这一特性为其作为疫苗佐剂的开发提供了重要的安全基础。

转化意义：为新型佐剂与自免病干预提供新靶点

在探索该机制的临床意义时，研究团队将目光聚焦于SLE这一重大的自身免疫性疾病。通过对SLE患者皮肤病变组织的单细胞RNA测序分析发现，患者KC细胞中，尤其是TRPV3高表达的KC细胞亚群，其UPR-甲羟戊酸通路被异常激活，FPP-TRPV3-IL-6/CCL20信号轴呈过度活化状态，且该通路的激活程度与狼疮疾病活动度呈正相关。进一步的动物实验证实，金黄色葡萄球菌定植会通过激活该信号轴加剧小鼠狼疮样病理表现，外源性FPP处理也会显著提升狼疮模型小鼠的抗dsDNA自身抗体滴度及尿蛋白水平，加重肾脏损伤。相反，KC细胞特异性TRPV3敲除则能有效缓解FPP介导的狼疮病情恶化，从而证实过度激活的FPP-TRPV3轴是推动SLE发病的重要因素。不仅如此，联合研究团队还验证了该信号轴在疫苗研发中的潜在价值，发现FPP作为佐剂与流感血凝素蛋白、肺炎球菌疫苗联合免疫时，能显著提升疫苗诱导的特异性IgG抗体滴度，使小鼠在流感病毒、肺炎球菌攻击后，存活率大幅提高，病理症状和体重损失显著减轻，表明FPP具备开发为新型疫苗佐剂的巨大潜力；香芹酚和樟脑酮等外源性激动剂也通过相似机制增强IgG应答。

综上所述，此项研究发现代谢中间物FPP作为KC细胞来源的内源性警报素的全新功能，解析“病灶局部危险信号调控全身体液免疫”的分子通路；揭示FPP-TRPV3轴在SLE发生发展中的重要作用，证实该信号轴的过度活化是驱动自身免疫紊乱的重要机制。FPP的急性局部佐剂效应为新型疫苗佐剂的研发开辟了新方向，尤其在黏膜免疫和抗感染疫苗开发中展现出重要的应用前景。该研究将代谢调控与体液免疫紧密结合，为理解免疫代谢的交叉调控机制提供了全新视角，也为免疫相关疾病的转化医学研究奠定了重要的理论基础。

联合致谢：多学科协同破解“局部-全身”免疫难题

清华大学生命学院、清华-北大生命科学联合中心、清华大学免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室、北京市重点实验室的刘万里教授是论文的首要通讯作者（lead corresponding author）；中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授、清华大学药学院张永辉教授为本文的共同通讯作者（co-corresponding author）。本研究的完成需大力整合基础免疫学、临床免疫学、分子生物学、病原生物学、传染病学、计算生物学和风湿病学等多学科交叉优势，由国内基础临床领域的多位合作者十年攻关完成。由于论文的交叉学科属性，《Nature》学术期刊外请五位不同领域的评审人对论文进行审核（Ref#1: Sensory neurons和Immunity方向; Ref#2: SLE和Skin immunology方向; Ref#3: B cell和 Ab/GC responses方向; Ref#4: Immunometabolism和Mevalonate pathway方向; Ref#5: TRPV biology方向）。清华大学冀正林博士，高吉博士研究生，张少存博士，李嘉杰博士研究生、湘雅二医院吴海竞教授，浙江大学姚婧博士研究生，清华大学马先强博士，湘雅二医院忻悦博士研究生，清华大学朱永杰博士以及赵萌博士为本论文共同第一作者。合作研究者包括湘雅二医院肖嵘教授、赵志丹博士，申凯博士研究生，杨明博士；华东师范大学赖玉萍教授，王旺博士；中山大学王骥研究员；浙江大学杨巍教授；国家蛋白质科学中心张令强教授，付业胜博士；合肥大健康研究员童佩教授；西湖大学陈相军教授；海军军医大学刘娟教授；清华大学曾文文教授，郗乔然教授，吴励教授，祁海教授，程功教授，张敬仁教授，李翠峰博士，吴韬博士，王娟娟博士，安浩然博士，钱鑫民博士，李雨欣博士，孙文博博士，高瑞雨博士，周晓英博士，段庆辉，耿晓柯和赵乾程博士研究生。国内外众多同仁慷慨提供实验材料与技术协助：香港大学医学院吕利伟教授；香港大学深圳医院段永刚教授和北京大学深圳医院王庆文教授；大阪大学Jun-ichi Miyazaki教授；西安交通大学李宗芳教授；中科院微生物所王硕教授；广州实验室施一教授；中科院生物物理所侯百东教授；中国医学科学院皮肤病医院杨勇教授；清华大学肖百龙教授，林欣教授，石彦教授，董晨教授，胡小玉教授，彭敏教授，江鹏教授，刘晓蕙博士。感谢国家自然科学基金委，国家重点研发计划，中国医学科学院，北京自然科学基金委，深圳医学研究基金，湖南省卫健委高层次卫生人才重大科研计划，中国博士后科学基金支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10167-6

https://doi.org/10.1007/s44466-026-00033-5

招聘信息：

博士后和研究助理招聘广告（长期有效）：刘万里团队致力于免疫识别、免疫活化、抗体应答及相关疾病的研究，在国内外主流的生物医学期刊共计发表SCIE收录的研究论文百余篇（Cell, Nature, Science, Immunity, Nature Immunology, Science Immunology, Nature Biomedical Engineering, PNAS, J Clin Invest, J Exp Med x3, Ann Rheum Dis, Cell Research x2, Protein Cell x2, Cell Discovery, Nature Communications x4, Science Advances, PLoS Biology, Science Signaling, J Cell Biol, JACI, Leukemia x2, J Immunol x4, eLife x4等）；发表论文共计被引用近8600次。曾获中国青年科技奖、华夏医学科技青年奖、谈家桢生命科学奖、树兰医学奖、药明康德生命化学杰出成就奖、英国科学会牛顿高级学者奖等。相关科研项目曾获中国十大医学科技新闻、教育部自然科学奖、中华医学科技奖、中国生物工程学会优秀专利奖、北京市医学科技奖、湖北省自然科学奖等相关奖项。刘万里获国家杰青、教育部长江学者特聘教授、科技部科技创新领军人才、国家高层次青年人才等支持。研究得到国家基金委重点项目x2（项目负责人）、NFSC-NIH三年期项目（项目负责人）、优青项目（项目负责人）、专项项目x2（课题负责人）；科技部重点研发计划（项目首席）、863（青年科学家项目）和973（课题负责人）；北京市基金委重点项目（课题负责人）；梅琳达盖茨基金会项目（项目负责人）等支持。长期招聘博士后（免疫学博士最佳）、研究助理（本科毕业）和技术员（中学毕业），仅限对相关研究有强烈兴趣且致力于学术研究者来申请（Email: LiuLab@Tsinghua.edu.cn）

图1 UPR–SREBFs–MVA–FPP–TRPV3–IL-6/CCL20–Tfh/GCB信号轴的示意图

（注：此示意图为Nature论文的Supplementary Fig. 3）

图2 警报素与芳香素的双模TRPV3激活介导的系统性抗体应答（吴海竞教授~油画作品）

油画以层叠肌理的表皮屏障为主体，呈现联合攻关团队揭示的核心发现：KC细胞来源的MVA通路代谢分子FPP作为内源性警报素，在病灶局部快速蓄积，通过TRPV3激活CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2–RAS–ERK两条信号通路，精准调控系统性体液免疫应答。KC细胞遭遇感染或紫外线刺激，内源性FPP渐次蓄积并激活TRPV3（绘作升腾绚彩流光，赤黄二色示意钙离子内流与IL-6、CCL20等炎症介质的释放）；香芹酚、樟脑酮等植物来源的外源性芳香类TRPV3激动剂，亦通过此信号轴增强IgG抗体应答，一内一外形成内源性代谢警报素与外源性感觉芳香素相辅相成的双模TRPV3激活信号转导体。

表皮之下，真皮之境，隐现树突状细胞和淋巴细胞的募集与归聚，从而促进IgG生成；此信号轴的失衡与SLE息息相关；为疫苗佐剂研发和SLE等自免病防治提供潜在靶点思路。

（注：此油画为Immunity & Inflammation论文的当期封面）