Immunity | Meeting Report-SMART Symposium 2025: 淋巴细胞解构与重建-服务精准医疗

新技术助力人类免疫学探索

传统小鼠模型虽为免疫学研究的重要工具，但在模拟人类免疫反应方面存在局限。新兴的人体组织模型与类器官技术，为直接解析人类免疫机制、优化疾病模型和疫苗研发提供了全新机遇。斯坦福大学Mark Davis团队利用改良的人扁桃体类器官，证实转录因子FOXP3在CD4⁺/CD8⁺调节性T细胞功能中的关键作用，并在流感疫苗优化中消除了亚型偏倚。Broad研究所Ramnik Xavier应用空间转录组技术绘制肠道区域基因图谱，在克罗恩病患者中鉴定出二十余种此前未见的疾病相关细胞亚型。弗朗西斯·克里克研究所Carola Vinuesa发现TLR7或UNC93B1功能获得突变可诱发系统性红斑狼疮，并揭示其关键遗传通路。卡罗林斯卡研究所Qiang Pan-Hammarström则报道乙肝病毒感染与B细胞淋巴瘤风险显著相关，提示病毒感染在肿瘤发生中的潜在作用机制。

淋巴细胞激活与特异性预测

T细胞如何识别抗原、整合抗原受体信号及共刺激/共抑制信号，一直是基础与转化研究的核心议题，对优化癌症与自身免疫疾病疗法具有重要意义。哈尔滨工业大学Zhiwei Huang解析αβ与γδ TCR-CD3复合体结构，发现跨膜区胆固醇分子在静息状态下抑制信号传导。浙江大学Wei Chen提出“力学感应”作为区分功能性TCR-pMHC对的新方法。上海科技大学Haopeng Wang揭示LAG3与配体结合后可引起胞内结构域多聚泛素化，激活下游信号通路，推动LAG3靶向癌症疗法的发展。浙江大学Wanlu Liu开发scAtlasVAE算法，分析横跨四十二种疾病的一百余万个单细胞，揭示多种疾病共用的TCR克隆。莫纳什大学Jiangning Song与清华大学Xiaowo Wang结合深度学习与去偏策略，显著提高了TCR特异性预测的准确性。

淋巴细胞状态的精准调控

深入理解并精准调控淋巴细胞的功能状态，有助于提升癌症免疫治疗效果、缓解自身免疫病，并推动新型免疫干预策略的开发。第三军医大学Lilin Ye发现，肿瘤引流淋巴结中的记忆CD8⁺ T细胞是PD-1阻断疗效的关键。西湖大学Chen Dong鉴定出GZMK⁺效应记忆样T细胞亚群与肝细胞癌患者接受联合免疫检查点阻断疗效正相关。清华大学Meng Xu推出PRECISE-seq，实现罕见肿瘤特异性T细胞的单细胞追踪。北京协和医学院Bo Huang揭示氨代谢在维持记忆T细胞功能中的重要性，苏州系统医学所Guideng Li证实甘露糖补充可逆转T细胞功能耗竭。上海交通大学Xuemei Tong解析乳酸在肿瘤环境下对不同T细胞亚群代谢的影响，香港中文大学Jun Yu探讨微生物代谢物对免疫治疗的调控作用。昆士兰大学Di Yu揭示滤泡辅助T细胞铁死亡机制，清华大学Hai Qi确定ZBTB18与ZFP318在记忆B细胞形成与维持中的作用。哈佛大学Vijay Kuchroo与多伦多大学Tak Mak则揭示，神经系统通过多种神经肽和递质深度参与免疫调控。

T细胞工程、精准治疗与癌症疫苗

工程化T细胞与个性化癌症疫苗是精准医学的重要前沿，旨在通过定向免疫调节实现对癌症、自身免疫病等重大疾病的根本性治疗。清华大学Min Peng通过基因编辑赋予CAR-T细胞“长寿命+高功能”特性，并在哮喘模型中实现完全缓解。海军军医大学Huji Xu在系统性硬化症患者中应用异体CD19 CAR-T疗法，逆转皮肤及内脏纤维化。华盛顿大学Jonathan Kipnis证实，MBP特异性调节性T细胞可维护脑免疫稳态并促进脊髓损伤恢复。Scripps研究所Peng Wu通过增强CAR-T表面岩藻糖基化改善实体瘤浸润。La Jolla免疫学研究所Stephen Schoenberger与默克Lisa Butterfield则展示了个性化癌症疫苗的抗原筛选与免疫应答调控策略。

展望

从会议讨论中涌现出未来的三大战略方向。首先，建立大规模、被独立验证的TCR-抗原数据集，形成算法与数据的闭环，推动预测模型在真实世界中落地应用。其次，利用多组学技术绘制淋巴细胞功能状态全景图，并开发可编程的精确操控工具箱，实现对其命运的定制调节。最后，依托类器官和临床样品研究，获取动物模型无法替代的人类免疫学新发现，进一步推动机制解析与诊疗方法创新。