2025年8月27日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）徐沪济教授团队，携手清华大学免疫学研究所林欣教授团队，在国际顶尖期刊《Nature Medicine》发表重磅研究。该研究全球首次报道了异体通用型CD19特异性STAR-T细胞——YTS109用于难治性系统性红斑狼疮(SLE)合并狼疮性肾炎(LN)治疗的疗效和安全性。值得关注的是，在目前公开发表的同类临床研究中，该研究纳入的狼疮肾炎患者不仅基线病情最严重，且患者例数最多，研究数据的代表性与参考价值尤为突出。此项研究登上国际顶刊，不仅是国际学术界对YTS109临床价值的高度认可，更有力验证了通用型STAR-T技术在自身免疫性疾病领域的开发潜力，有望为自身免疫性疾病患者提供新的治疗选择。
IITU
该研究聚焦于解决难治性系统性红斑狼疮(SLE)，特别是合并严重狼疮肾炎(LN)患者的未满足临床需求。此类患者长期面临传统免疫抑制剂疗效有限、复发率高的临床困境；现有自体CD19 CAR-T疗法虽显示出治疗潜力，但受限于个性化制备周期长、成本高昂、基因组随机插入风险等局限，以及制备前需停用免疫抑制治疗带来的疾病恶化风险。基于此，华夏英泰开发了创新的通用型CD19 STAR-T产品即YTS109，旨在突破上述瓶颈，为难治性狼疮患者提供安全有效的全新治疗方案。
YTS109基于STAR技术平台，并融合了先进的基因编辑策略：华夏英泰的新型STAR（Synthetic T cell Receptor and Antigen Receptor）-T即合成T细胞受体和抗原受体技术，兼具CAR的抗原直接识别和TCR的天然信号转导的特性，展现出高灵敏度、强浸润性、不易耗竭、天然双靶点和良好的安全性等技术优势。团队进一步开发的通用型STAR-T，则利用CRISPR-Cas9基因编辑工具和腺病毒相关病毒（AAV）定点整合策略进行改造升级；STAR代偿内源T细胞受体被敲除的部分功能，降低通用型STAR-T细胞的移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物反应（HVGR），并增强其抵抗免疫抑制、杀伤肿瘤的能力。非临床研究证实，YTS109具有高效靶向杀伤（尤其对低CD19表达细胞）、低免疫原性、有效减少NK细胞杀伤、减轻宿主T细胞反应等特性，且脱靶效应可控，无染色体结构异常等安全性风险。
在本项研究者发起的临床研究(IIT)中(NCT06379646)，于2024年4月至7月间入组了5例患有重度、难治性SLE合并LN（ISN/RPS III+V或IV+V型）的患者（4女1男，年龄23-41岁，病程3-30年）。所有患者基线疾病活动度高（SLEDAI-2K：16-32；SLE-DAS：15.06-42.02），均经过激素、免疫抑制剂和生物制剂等多种治疗失败。临床结果显示，患者回输YTS109后，临床结果令人惊喜，全部患者均展现出快速且持续的临床获益：
疗效快速且显著
➭实现100% SLE应答指数4(SRI-4)。所有患者在回输后M1快速达到主要终点SRI-4持续应答标准；
➭4例患者的SLE活动指数(SELENA-SLEDAI)评分降至0 分，尿蛋白、关节炎、脱发、血管炎、皮疹等临床症状完全缓解，患者dsDNA抗体水平呈现显著下降，补体水平快速恢复；
➭4例患者实现狼疮低疾病活动状态(LLDAS)缓解；2例患者实现SLE缓解定义(DORIS)缓解；
➭按照狼疮肾炎(LN)的评效标准，2例患者实现完全缓解(CR)，尿蛋白水平<500mg/24h；2例患者实现部分缓解(PR)，尿蛋白水平下降超50%以上，目前所有患者均在持续缓解中。
安全性良好
➭2例患者出现1级细胞因子释放综合征(CRS)；未观察到移植物抗宿主病(GVHD)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等严重不良事件。3-4级主要不良事件为白细胞减少、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少，未发生严重感染。
实现免疫重置
➭B细胞深度清除：回输YTS109后，患者外周血B细胞被迅速清除，持续1-2个月。随后B细胞开始重建，以未成熟/初始B细胞为主。
➭系统性免疫重置：单细胞 RNA/BCR 测序显示，YTS109可重塑免疫细胞组成和功能，YTS19回输后致病性相关的 IGHG 和 IGHA 群体被有效清除，同时出现了与基线截然不同的新生 B 细胞受体(BCR)克隆，且以 IGHM 和 IGHD 为主。
➭肾脏组织显著修复：2例患者在回输前后进行了肾脏病理组织活检和相关检测，结果发现，YTS109回输后，患者肾脏组织病理结果较基线有显著改善，包括肾小球细胞增生减少、基质扩张减轻、免疫复合物沉积减少；IgG和C3沉积均显著减少，一名患者基线时明显的CD20+B细胞和CD8+ T细胞浸润，在回输后M9时均显著减少，表明肾脏显著的改善。空间转录组结果显示，YTS109 治疗后肾脏微环境向结构修复、免疫静息状态转变。髓系细胞浸润减少、上皮细胞中促炎通路下调，从分子水平证实了局部免疫的缓解。表明YTS109有助于逆转受累肾脏的炎症环境，促进组织修复。
➭此外，血浆蛋白质组学分析显示，YTS109回输后机体呈现系统性免疫静息状态转变，伴随中性粒细胞趋化、细胞因子信号传导等促炎通路被下调，与组织修复、整合素信号传导和免疫调节相关的通路则被上调。这些协同的机制研究表明，YTS109不仅能重塑肾脏免疫微环境，还能在全身水平诱导广泛的免疫调节效应。
作为 “现成可用”的通用型产品，YTS109的临床应用前景广阔。基于本研究的积极结果，华夏英泰将进一步扩大样本量，开展多中心、长期随访的注册临床研究，验证其在更大规模更多患者的疗效与安全性，为后续产品注册申报提供扎实数据。同时，鉴于YTS109在免疫重置中的广谱潜力，团队计划并开始拓展其在其他自身免疫病中的应用，包括自身免疫性溶血性贫血、硬皮病等适应症；目前相关探索性研究已启动，有望为更多自身免疫性疾病患者提供新的治疗选择。
本项目主要研究者、本文通讯作者、海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）徐沪济教授表示：“难治性系统性红斑狼疮，尤其是合并严重狼疮性肾炎的患者，长期面临治疗困境。YTS109作为新一代通用型细胞治疗产品，在这项探索性临床研究中展现出了令人振奋的疗效和良好的安全性。其诱导的‘免疫重置’现象为理解疾病缓解机制提供了新视角。我们期待其后续研究结果能最终改变临床实践，推动难治性自身免疫性疾病治疗进入精准细胞治疗的新篇章。”
华夏英泰科学创始人、清华大学免疫学研究所林欣教授表示：“此项在《Nature Medicine》上发表的研究成果，是我们STAR-T技术平台在自身免疫性疾病领域应用的重大突破。YTS109的突破不仅验证了通用型STAR-T技术解决自体细胞疗法瓶颈（周期长、成本高、制备风险大）的能力，更为实现自身免疫性疾病从’终身用药’向‘功能性治愈’跨越带来了可能。我们将全力推进YTS109在狼疮及其他严重自身免疫性疾病中的后续临床开发，加速将这一创新疗法带给全球急需的患者。”
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