科研进展|清华大学免疫学研究所彭敏课题组报道单次输入GLP-1分泌型长寿命CAR-T细胞实现肥胖和糖尿病的长期缓解

清华大学免疫学研究所彭敏团队2025年8月29日在《Nature Communications》发表题为“GD2TIF cells as a platform for single-dose and long-term delivery of biologics” 的研究论文，报道了长寿命CAR T细胞作为一种新型药物体内递送平台。长寿命CAR T细胞在动物模型中实现了肥胖和糖尿病治疗药物GLP-1（半衰期仅2～5分钟）的长期稳定递送，仅需单次输入即维持现肥胖和糖尿病的长期缓解，为需要终身治疗的慢性疾病提供了治愈的潜在可能性。

常见慢性疾病（如糖尿病、高血压、哮喘等）是人类健康的主要威胁，这些疾病不可避免、发病率高、不可治愈，给患者、医疗系统、社会和经济带来沉重负担。现代医学认为，这些慢性疾病一旦确诊，患者需要终生治疗，终生服药，至死方休。

传统药物（如小分子、多肽、蛋白质和核酸等）是“死”的药物，无法自我复制和维持，因此需要长期（终身）给药以维持血药浓度和疗效，这是传统药物无法治愈慢性疾病的根本原因。近年来，以CAR T为代表的细胞药物在血液肿瘤和自身免疫等罕见病的治疗中表现出了“治愈”效果，代表了医药学的重大历史性突破。和传统“死”的药物不同，CAR T细胞是一种“活体”药物，本质上是自身细胞经过改造后回输的产物，它们可以在体内自我复制和存续，从而长期维持疗效。CAR T细胞能否用来治疗更为常见的疾病尚不清楚。

长寿命CAR T细胞平台的建立

彭敏团队长期探索T细胞命运的调控机制，2024年通过多重基因编辑诱导出了一种长寿命T细胞状态，命名为“类永生化”功能性T细胞（Immortal-like and Functional T cells），简称TIF细胞(1)。TIF细胞可在动物体内长期安全存在，实现了对肿瘤的长期缓解，有望解决CAR T细胞丢失导致的肿瘤复发问题，目前正在开展临床试验。在此基础上，彭敏团队开发了靶向哮喘关键治病因子嗜酸性粒细胞和IL-4/IL-13的5TIF4细胞，动物模型中单次输入可实现哮喘的长期缓解(2)。5TIF4细胞通过分泌IL-4突变体来抑制IL-4/IL-13的功能，但该分泌功能伴随着杀伤嗜酸性粒细胞，因此并不适合用来分泌与哮喘无关的分子。

为了解决该问题，彭敏团队在该研究中报道了一种靶向糖抗原GD2的长寿命CAR T细胞，命名为GD2TIF细胞。GD2 CAR的特殊结构使得表达该CAR的T细胞表现出不依赖于靶抗原的滋养信号（tonic signaling），该信号通常被认为是导致CAR T细胞耗竭的关键因素。彭敏团队利用了这种弱的滋养信号，并通过TIF程序将其放大，为T细胞提供了存活信号，使得GD2TIF细胞可以在体内长期存在（小鼠中至少1年以上）。GD2TIF细胞不引起免疫系统异常，无成瘤风险，并且可以通过抗体彻底从体内清除，具备安全心烦。由于GD2TIF细胞在正常小鼠（和人体）体内并没有明确的靶细胞，可以认为5TIF4细胞是一种安全无痕植入，不会杀伤正常细胞，适合作为细胞工厂在体内长期生产蛋白质。

GD2TIF细胞平台的应用

肥胖和2型糖尿病是影响数十亿人健康的重大公共健康问题。近年来，胰高血糖素样肽- 1（GLP-1）和GLP-1受体（GLP-1R）激动剂（如司美格鲁肽）成为治疗肥胖和2型糖尿病的明星药物。但是，天然GLP-1的半衰期仅2～5分钟，GLP-1R的小分子激动剂半衰期也较短，导致患者需要每天（最长间隔每周）给药。极高的给药频率严重影响了患者的依从性，并且一旦停药体重立刻反弹。因此，长效GLP-1一直是领域内研究的重点。

在该研究中，彭敏团队通过无痕植入长寿命GD2TIF细胞来长期分泌GLP-1。在高脂饲料诱导的小鼠肥胖模型中，单次输入GD2TIF-GLP-1细胞可将体重长期控制在正常水平，并且维持正常血糖水平，达到“治愈”指标（图1）。在临床上，有报道指出GLP-1R激动剂可能引发胃排空延迟的副作用。GD2TIF-GLP-1细胞没有在小鼠中引起出胃排空异常，小鼠的体重也不会降至正常线以下（图1），显示其安全性。

图1、单次输入GD2TIF-GLP-1细胞实现高脂饲料喂养小鼠体重和血糖的长期控制

GD2TIF细胞平台的意义

理论上，GD2TIF细胞可以在动物体内长期分泌任何蛋白质，为需要长期反复（甚至终身）使用的蛋白质药物提供了一个仅需单次给药的通用递送平台。由于治疗慢性病的大部分蛋白质药物都需要反复给药，GD2TIF细胞有潜力为多种慢性疾病提供单次给药的“治愈性”细胞疗法。尽管当前CAR T细胞疗法的成本很高，但预期细胞疗法的价格在可见的未来将实现指数级的降低，达到大多数人可接受的程度。当CAR T细胞成本大幅度降低后，通过单次输入GD2TIF细胞实现长期蛋白质药物递送的疗法将具有比反复输入药物更显著的成本优势。更为重要的是，这种一次性解决方案有望让患者摆脱频繁治疗的困扰和负担，过上正常人的生活。

团队与支持

清华大学基础医学院长聘副教授、清华大学免疫学研究所研究员、生命中心研究员彭敏为本文的通讯作者，清华大学基础医学院博士毕业生张光跃为本文第一作者。该研究受到国家自然科学基金、科技部、清华大学“笃实”计划、生命科学中心、山西医科大学-清华大学医学院前沿医学协同创新中心、清华免疫学研究所、分子肿瘤全国重点实验室、过敏性疾病免疫机制与新药研发北京市重点实验室等资助。

彭敏实验室长期从事T细胞基础和应用研究，致力于通过细胞疗法治愈人类常见重大疾病，欢迎感兴趣的同学、博士后和科研助理加入！（Email: pengmin@tsinghua.edu.cn）

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63427-w

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63427-w

参考文献：

1.L. Wang et al., Induction of immortal-like and functional CAR T cells by defined factors. J Exp Med221,  (2024).

2.G. Jin et al., A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice. Nat Immunol25, 1059-1072 (2024).